Ein lebendes Antibiotikum: Bdellovibrio-Bakterien greifen menschliche Krankheitserreger an und zerstören sie

Hannah kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 in Neurowissenschaften an der University of Washington und schloss 2020 das Dalla Lana Fellowship in Global Journalism ab.

Im Jahr 1941 starb einer von Charles Fletchers Patienten an einer Septikämie. „Er hatte mehrere Abszesse im Gesicht und in den Augenhöhlen (wofür ein Auge entfernt worden war) … Er hatte große Schmerzen und war verzweifelt und erbärmlich krank“, schrieb Fletcher, ein Arzt am Radcliffe Infirmary in Oxford (1).

In jedem anderen Krankenhaus hätten die Ärzte nichts für den Patienten tun können, außer zu versuchen, dass es ihm gut ging. Fletcher wusste jedoch, dass Howard Florey, ein Pharmakologe an der Universität Oxford, unbedingt die Wirksamkeit eines neuen Medikaments testen wollte, an dem er gearbeitet hatte. Am 12. Februar wurde Fletchers Patient als erster Mensch mit Penicillin behandelt.

Nach ein paar Tagen ging es dem Patienten laut Fletcher „wesentlich besser“. Leider konnten die Forscher das Medikament nicht schnell genug herstellen und der Patient starb, nachdem der Vorrat aufgebraucht war. Trotz dieses wackeligen ersten Versuchs wurde Fletcher Zeuge, wie vielen Patienten durch dieses scheinbar wundersame Medikament das Leben gerettet wurde.

Leider dauerte es nicht lange, bis die Bakterien begannen, sich zu wehren. Bereits 1942 hatten Forscher Stämme von Penicillin-resistentem Staphylococcus aureus bei Krankenhauspatienten identifiziert (2). Heutzutage wird geschätzt, dass antibiotikaresistente Bakterien weltweit für mehr als eine Million Todesfälle pro Jahr verantwortlich sind (3).

Während Forscher sich darum bemühen, die wachsende Krise der antimikrobiellen Resistenz anzugehen, finden sie möglicherweise Hilfe von einer unwahrscheinlichen Quelle: anderen Bakterien. Bestimmte Bakterienarten, die Artgenossen jagen und verschlingen, darunter auch menschliche Krankheitserreger, könnten als lebende Antibiotika dienen. Indem diese räuberischen Bakterien Krankheitserreger auf eine Weise angreifen, die der Entwicklung von Resistenzen entgeht, könnten sie in Fällen, in denen herkömmliche Antibiotika versagt haben, Hoffnung geben.

Die Art Bdellovibrio bacteriovorus wurde 1962 zufällig von Wissenschaftlern entdeckt, die in Bodenproben nach Bakteriophagen suchten (4). Auf den ersten Blick sehen Bdellovibrio, wie Forscher sie nennen, nicht besonders bemerkenswert aus. Auf Bildern, die mit einem Transmissionselektronenmikroskop aufgenommen wurden, sieht das Bakterium ein wenig aus wie eine Wurst mit einem langen, dünnen Schwanz.

Doch dieses Bakterium verfügt über eine Fähigkeit, die die meisten anderen Bakterien nicht besitzen: Es ist ein hervorragender Jäger anderer Bakterien. Bdellovibrio sind winzig – nur etwa einen halben Mikrometer lang – und werden von ihrer viel größeren Beute in den Schatten gestellt (5). Sobald ein Bdellovibrio-Bakterium auf ein anderes Bakterium trifft, heftet es sich an die Oberfläche seiner Beute. Durch einen noch nicht vollständig verstandenen Prozess beurteilt es die potenzielle Beute und stellt fest, ob sie eine gute Mahlzeit ergeben würde.

„Sobald sie sich festgelegt haben, besteht ihre erste Aufgabe darin, ein Loch in die äußere Membran zu schneiden“, sagte Andrew Lovering, Strukturbiologe an der Universität Birmingham. „Dann ziehen sie sich durch das Loch. Dann wollen sie natürlich nicht das ganze Essen teilen, also verschließen sie das Loch hinter sich.“ In den nächsten Stunden verschlingt das räuberische Bakterium seine Beute von innen, vermehrt sich und bricht schließlich hervor, wobei es die leblose Hülle des anderen Bakteriums zurücklässt.

Das ungewöhnliche Verhalten und die mysteriösen biologischen Mechanismen von Bdellovibrio haben die Fantasie einer ausgewählten Gruppe von Wissenschaftlern angeregt. „Raubbakterien sind evolutionär gesehen etwas Wunderbares“, sagte Lovering. Forscher wie Lovering und Elizabeth Sockett, eine Mikrobiologin an der Universität Nottingham, haben diese Eigenart der Natur wegen ihres antibakteriellen Potenzials zu schätzen gelernt.

Sockett, einer der Pioniere auf diesem Gebiet, stieß auf Bdellovibrio, als er grundlegende Fragen der Mikrobiologie beantwortete. „Ich war sehr daran interessiert, dass diese Bakterien tatsächlich mit anderen Bakterien kollidieren könnten, weil Bakterien sich normalerweise sehr gut aus dem Weg gehen“, sagte sie.

Als Anfang der 2000er Jahre die Besorgnis über antimikrobiell resistente Krankheitserreger zunahm, begann Sockett sich zu fragen, ob Bdellovibrio eine mögliche Lösung als völlig neuartige Methode zur Abtötung von Krankheitserregern bieten könnte, die schnell eine Resistenz gegen verfügbare Antibiotika entwickelten. Bdellovibrio jagen gramnegative Bakterien, eine Gruppe, zu der viele tödliche menschliche Krankheitserreger gehören. Zumindest im Labor werden Krankheitserreger, die gegen verschiedene Antibiotikaklassen, darunter Colistine, Carbapeneme und Aminoglykoside, resistent sind, durch Bdellovibrio leicht abgetötet (6–8).

Man könnte alle bekannten Resistenzgene in ein Bakterium stecken, und das Bdellovibrio würde es sowieso einfach fressen. - Andrew Lovering, Universität Birmingham

„Die Antibiotikaresistenz der Zelle, die sie angreifen, ist ihnen egal“, sagte Lovering. „Man könnte also alle bekannten Resistenzgene in ein Bakterium stecken, und das Bdellovibrio würde es sowieso einfach fressen. Sie wirken nicht auf die gleiche Weise wie ein Medikament.“

Tatsächlich verfügen Bdellovibrio über verschiedene Arten von Adhäsinen oder Zelloberflächenproteinen, um andere Bakterienzellen zu erkennen und an sie zu binden. „Bdellovibrio wird nicht nur mit einem Enterhaken geliefert“, sagte Sockett. „Sie haben einen Enterhaken und Blu Tack [Klebekitt] sowie einen Hammer und Nägel … Wenn man auch nur ein einziges Klebemittel herausschlägt, erhält man kein Bdellovibrio, das sich nicht an der Beute festsetzen könnte. Und das ist tatsächlich möglich.“ mehrere auszuschalten und keine große Wirkung zu erzielen. Für andere Bakterien ist es eine große Herausforderung, Mutationen zu entwickeln, um sich gegen ein derart vielfältiges Waffenarsenal zu schützen. Das bedeutet, dass es für Bakterien viel schwieriger ist, eine Resistenz gegen Bdellovibrio zu entwickeln als gegen herkömmliche Antibiotika (9).

Mitte der 2000er Jahre hatten Wissenschaftler schlüssig nachgewiesen, dass Bdellovibrios in vitro gramnegative Krankheitserreger, darunter Escherichia coli und Salmonella-Arten, abtöten kann (10,11). Die Frage, ob räuberische Bakterien ein nützliches Therapeutikum sein könnten, blieb jedoch offen.

Es gab nur einen Weg, die Antwort herauszufinden: Führen Sie die Experimente in vivo durch. Für den ersten Versuch mit Bdellovibrio als Therapeutikum bei Warmblütern tat sich Socketts Forschungsgruppe mit Robert Atterbury zusammen, einem weiteren Mikrobiologen der University of Nottingham mit Erfahrung in zoonotischen Krankheiten. Die Ergebnisse waren vielversprechend. Die räuberischen Bakterien reduzierten die Menge an Salmonellenbakterien bei zuvor besiedelten Küken erheblich. Ein Bdellovibrio-Stamm, der genetisch verändert wurde, um ihm die Fähigkeit zu nehmen, andere Bakterien zu jagen, reduzierte die Salmonellenbesiedlung nicht wirksam, was die Annahme stützt, dass seine Aktivität eher auf Raubtiere als auf einen anderen Mechanismus zurückzuführen ist. Obwohl das Darmmikrobiom der Vögel durch die Behandlung verändert wurde, gab es schließlich keine offensichtlichen Auswirkungen auf ihr Wachstum und ihre allgemeine Gesundheit (12).

Nach diesen ermutigenden ersten Ergebnissen wollte Sockett mehr darüber erfahren, was genau Bdellovibrio im Wirt macht und wie sie mit dem Immunsystem des Wirts interagieren, was erhebliche Auswirkungen sowohl auf die Sicherheit als auch auf die Wirksamkeit von räuberischen Bakterientherapeutika haben könnte. Allerdings ist es schwierig, Zell-Zell-Interaktionen im Darm eines Huhns sichtbar zu machen. „Dann trafen wir Serge Mostowy – jetzt an der London School of Hygiene and Tropical Medicine –, der Pionierarbeit bei Pathogenexperimenten an Zebrafischlarven geleistet hatte, und wir gingen vom undurchsichtigeren Huhn zum durchsichtigen Zebrafisch über“, sagte Sockett.

In Zukunft wäre es nützlich, maßgeschneiderte Raubtiere zu haben, deren Tötungsreichweite sich aus unserem Verständnis darüber ergibt, wie sie sich an ihre Beute halten. - Andrew Lovering, Universität Birmingham

Sockett und Alex Willis, ein Mitglied der Forschungsgruppe von Mostowy, injizierten pathogene Shigella flexneri-Bakterien, die mit grün fluoreszierendem Protein markiert waren, in das Hinterhirn von Zebrafischlarven; Bei einigen dieser Fische injizierten sie auch rot markiertes Bdellovibrio. Als sie die mit Shigellen infizierten Larven unter dem Mikroskop untersuchten, beobachteten sie, dass sich der grün fluoreszierende Erreger ausbreitete, bis er schließlich etwa 70 Prozent der Fische tötete. In der anderen Gruppe, die mit dem roten Bdellovibrio behandelt wurde, griffen die räuberischen Bakterien die Shigellen an und beseitigten sie, und etwa 60 Prozent der Fische überlebten. Das Team war Zeuge des dramatischen mikroskopischen Spektakels, bei dem die kleineren roten Raubtiere die größeren grünen Krankheitserreger im Zebrafisch selbst fanden und in sie eindrangen.

Wichtig ist, dass die Forscher beobachteten, dass Bdellovibrio und das Immunsystem eher kooperativ als gegeneinander zu arbeiten schienen. Wenn immungeschwächte Zebrafische mit dem Krankheitserreger und dem Raubtier behandelt wurden, war ihre Überlebenschance nur etwa halb so hoch wie bei Fischen, die den Krankheitserreger sowohl mit ihrem Immunsystem als auch mit den räuberischen Bakterien abwehren konnten (7). Die relative Harmonie zwischen Bdellovibrio und dem Immunsystem des Wirts ist vielversprechend: Die Bdellovibrio werden nicht so schnell abgetötet, dass sie den Erreger nicht mehr bekämpfen können, und sie scheinen keine extreme Immunantwort auszulösen, die letztlich dem Wirtstier schadet.

Unabhängig von ihrer Zebrafisch-Arbeit mit Mostowy, Willis und anderen hat Sockett mit Lovering zusammengearbeitet, um wichtige Fragen darüber zu beantworten, wie räuberische Bakterien an Beute haften und diese angreifen und wie sie ihre Beute so effektiv lysieren, ohne ihre eigenen Zellbestandteile zu beschädigen. Sie untersuchen auch die Proteine, die Bdellovibrio verwenden, um sich an Beutetiere zu binden, was eines Tages zu maßgeschneiderten Raubtieren mit einer Vorliebe für bestimmte Beutearten führen könnte, sagte Lovering. „In Zukunft wäre es nützlich, maßgeschneiderte Raubtiere zu haben, die eine definierte Tötungsreichweite haben, die sich aus unserem Verständnis darüber ergibt, wie sie sich an ihre Beute halten“, sagte er.

Während transparente Zebrafischlarven hervorragend zur Visualisierung von Zell-Zell-Interaktionen geeignet sind, ist es für Wissenschaftler von entscheidender Bedeutung, zu verstehen, wie sich Bdellovibrio bei Säugetieren verhält, bevor sie sie am Menschen testen können. Daniel Kadouri, Mikrobiologe an der Rutgers University, ist dieser Aufgabe gewachsen.

Im Jahr 2015 veröffentlichte Kadouri eine der ersten ausführlichen Untersuchungen zur Sicherheit von Bdellovibrio bei lebenden Säugetieren. Als Kadouris Forschungsteam Mäusen die räuberischen Bakterien intravenös oder über die Atemwege verabreichte, lösten die Bakterien eine vorübergehende Entzündungsreaktion aus, schienen jedoch keine negativen Auswirkungen auf die allgemeine Gesundheit oder das Überleben der Mäuse zu haben (13). Als nächstes untersuchte Kadouri die Auswirkungen der Bdellovibrio-Behandlung auf Klebsiella pneumoniae-Infektionen. Beim Menschen ist diese Art eine der Hauptursachen für tödliche Infektionen im Zusammenhang mit dem Gesundheitswesen. In Kadouris Experimenten an Ratten reduzierte Bdellovibrio die Menge dieses Krankheitserregers in der Lunge deutlich (14).

Gegen Infektionen im Blut waren Bdellovibrio-Bakterien allerdings weniger wirksam. Als Wissenschaftler Klebsiella ins Blut injizierten, verringerten die räuberischen Bakterien weder die Konzentration des Erregers im Blut noch verhinderten sie dessen Ausbreitung auf andere Organe wie Leber oder Milz (15).

„Es gibt viele andere Zellen, die im Blut herumschwirren, und diese können tatsächlich als Lockvögel fungieren. Bdellovibrio schlägt meist einfach in Dinge hinein, und wenn sie es erbeuten können, werden sie es auch tun“, sagte Kadouri. Wenn sie viele Zellen in der Nähe haben, die sie nicht erbeuten können, beispielsweise menschliche Blutzellen, kann es für sie schwieriger sein, zu der Art zu gelangen, die sie erbeuten können.

Kadouri sagte, dass es möglicherweise auch Faktoren im Blut gibt, die Raubtiere hemmen, obwohl noch nicht ganz klar ist, welche das sein könnten. Zur Untermauerung dieser Hypothese zeigte ein im selben Jahr von Sockett veröffentlichtes Experiment, dass menschliches Serum die Geschwindigkeit, mit der Bdellovibrio Krankheitserreger jagen und töten konnte, erheblich verlangsamte (16).

Aus diesen Gründen glaubt Kadouri, dass räuberische Bakterien bei lokalisierten Infektionen, einschließlich Lungen- und Wundinfektionen, am nützlichsten sind. In Zusammenarbeit mit dem Mikrobiologen Robert Shanks von der University of Pittsburgh untersucht Kadouri außerdem die Möglichkeit, Bdellovibrio zur Behandlung antibiotikaresistenter Augeninfektionen einzusetzen.

Forscher erforschen immer noch, wann, wo und in welchen Kombinationen räuberische Bakterien den größten Einfluss haben können. Sockett ist davon überzeugt, dass Bdellovibrio eher ein letzter Ausweg und eine „Feuerlöscher-ähnliche“ Behandlung für Menschen mit sehr schweren Infektionen als eine Erstlinientherapie wäre. Kadouri sagte, dass räuberische Bakterien möglicherweise keine alleinige Behandlung seien, sondern möglicherweise am besten in Kombination mit anderen Mitteln zur Infektionskontrolle, wie etwa Bakteriophagen, wirken könnten.

Während frühe Tierstudien zur Sicherheit von Bdellovibrio vielversprechend waren, müssen Forscher weiter untersuchen, wie Bdellovibrio mit dem Immunsystem und dem Mikrobiom von Säugetieren interagiert. „Das Schicksal und die Langlebigkeit von Bdellovibrio im Körper und die dadurch verursachte Immunstimulation erfordern viel Verständnis, bevor wir es als Therapie einsetzen können“, sagte Sockett.

Da es sich bei Bdellovibrio um ein lebendes Therapeutikum handelt, rechnet Kadouri darüber hinaus mit erheblichen regulatorischen Herausforderungen, bevor sie für die medizinische Verwendung zugelassen werden könnten. Nichtsdestotrotz hoffen die Wissenschaftler, dass diese Therapie eines Tages aufgrund der fortgesetzten Forschung ein weiteres Instrument im Arsenal sein wird, um der Menschheit bei der Bekämpfung tödlicher antibiotikaresistenter Infektionen zu helfen.

Hannah kam 2022 als Redaktionsassistentin zu Drug Discovery News. Sie promovierte 2017 in Neurowissenschaften an der University of Washington und schloss 2020 das Dalla Lana Fellowship in Global Journalism ab.