Eine tolle Flucht – wie SARS

Krankheitserreger, die in den Menschen eindringen, sind mit vielen Wirtsmechanismen konfrontiert, die eine Infektion und deren Ausbreitung verhindern. Das Komplementsystem ist ein integraler Bestandteil des angeborenen Immunsystems, der ersten Verteidigungslinie des Körpers gegen Krankheitserreger.

Das Komplementsystem überwacht, markiert und beseitigt Krankheitserreger mithilfe eines streng kontrollierten Netzwerks von etwa 35 plasma- und membrangebundenen Proteinen, die über den klassischen Weg, den alternativen Weg oder den Lektinweg aktiviert werden. Jeder dieser Komplementwege verfügt über einzigartige Mechanismen, die dem System dabei helfen, eine Reihe von Krankheitserregern und Zelltrümmern zu beseitigen.

Auf der anderen Seite des Wettrüstens haben Krankheitserreger, die Menschen infizieren, Strategien entwickelt, um dem Komplementsystem zu entkommen. Bei SARS-CoV-2, dem Erreger von COVID-19, ist das nicht anders.

Klinische Studien zeigen, dass die SARS-CoV-2-Infektion in schweren Fällen von COVID-19 eine Hyperaktivierung des Komplementsystems auslöst. Wissenschaftler verstehen jedoch noch nicht den Mechanismus, durch den SARS-CoV-2 dem System entgeht.

Surajit Gangulys Forschung bei Jamia Hamdard in Indien konzentriert sich auf das Verständnis, wie Krankheitserreger die Funktionen von Neuronen über Interaktionen zwischen dem Nerven- und Immunsystem modulieren. Während der COVID-19-Pandemie konzentrierte sich das Ganguly-Labor auf die Identifizierung von Mechanismen, durch die SARS-CoV-2 dem Immunsystem entgeht.

„Indien wurde ab Mitte März 2020 völlig abgeriegelt, und aus dem Labor gemieden zu werden, ist das Letzte, was ein Neurowissenschaftler will“, sagte Ganguly. „Der Einsatz bioinformatischer Fähigkeiten war also die beste Option, die meinem Team auf dem Höhepunkt der Pandemie blieb.“

In einem aktuellen Artikel in derZeitschrift für biologische ChemieDas Team liefert vorläufige Beweise dafür, dass SARS-CoV-2 das aktivierte Komplementsystem mithilfe molekularer Mimikry umgeht, bei der das ORF8-Virusprotein ein menschliches Komplementprotein, Faktor I oder FI, nachahmt.

Während eines Coronavirus-Ausbruchs im Jahr 2003 sei Ganguly an den National Institutes of Health in Maryland gewesen, sagte er.

„Ich erinnere mich vage daran, dass ich damals mit einem Virologen gesprochen habe, der sagte, dass das Verschwinden von SARS-CoV mit einer großen Mutation in der Sequenz zusammenfiel, die das virale akzessorische Protein namens ORF8 produzierte“, sagte er.

Auf der Grundlage dieser Informationen extrahierte Ganguly die erste veröffentlichte Proteinsequenz von ORF8 aus SARS-CoV-2 und begann, in der Datenbank menschlicher Proteine ​​nach einer Übereinstimmung zu suchen.

Das Team fand heraus, dass das ORF8-Protein von SARS-CoV-2 Sequenzähnlichkeiten zu FI aufwies, was darauf hindeutet, dass die beiden Proteine ​​einen gemeinsamen Interaktionsfaktor in den Wirtszellen haben könnten, das C3b-Protein. Das C3b-Protein ist ein Bestandteil des alternativen Weges (AP) und der aktivierten Form des Faktor-C3-Komplementproteins. Die Markierung von Krankheitserregern durch C3b, auch Opsonisierung genannt, markiert sie für die Zerstörung durch phagozytische Zellen.

Das FI-Protein spaltet Peptidbindungen im C3b-Protein und reguliert die Komplementaktivierungswege herunter, um eine Zerstörung von Wirtszellen zu verhindern. FI bindet C3b, um eine Hyperaktivierung des AP zu verhindern, indem es C3b in kleinere Peptide spaltet.

Mithilfe einer Kombination aus In-silico-Protein-Docking-Analyse, Koimmunpräzipitationen, AP-C3-Konvertase- und Cofaktor-Assays zeigt die Studie des Ganguly-Labors, dass das ORF8-Protein von SARS-CoV-2 an das Komplement C3/C3b bindet und so die Bindung an andere für die Aktivierung erforderliche Cofaktoren verhindert und Regulierung des AP-Signalwegs.

„Wir haben eine Nebenfunktion des für SARS-CoV-2 kodierenden ORF8-Proteins hervorgehoben“, sagte Ganguly. „Der gezielte Einsatz von ORF8 könnte eine Strategie sein, die unserem Immunsystem hilft, die Infektiosität des Virus zu überwinden.“

Werden Sie Mitglied, um die Printausgabe monatlich und die digitale Ausgabe wöchentlich zu erhalten.

Aswathy N. Rai ist klinischer Assistenzprofessor und Bachelor-Koordinator an der Abteilung für Biochemie, Molekularbiologie, Entomologie und Pflanzenpathologie der Mississippi State University.

Geben Sie Ihre E-Mail-Adresse ein und wir senden Ihnen wöchentlich eine E-Mail mit aktuellen Artikeln, Interviews und mehr.

Forscher in Nanjing, China, haben Funktionen kritischer Proteine ​​und Wege für die Reifung weiblicher Keimzellen identifiziert.

COPI-Mutationen werden mit zahlreichen Erkrankungen des Menschen in Verbindung gebracht, darunter Krebs und Mikrozephalie.

Erkenntnisse, die den effizienten Aufbau einer Virulenzmaschine belegen, könnten zur Entwicklung von Behandlungen für durch Darmpathogene verursachte Krankheiten führen.

Das ASBMB-Treffen zu CoA und seinen Derivaten wird im August in Wisconsin stattfinden und Sitzungen zu Stoffwechsel, intrazellulärem Cross-Talk, Proteostase, Autophagie und technologischen Fortschritten in der Massenspektrometrie umfassen.

Die Entdeckung wird bei der Behandlung der Menkes-Krankheit und anderen Kupfermangelerkrankungen helfen.

Die Zulassung der ersten fäkalen Mikrobiota-Behandlung durch die FDA war ein Wendepunkt – und auch ein Weckruf.